美国名医诊疗手册精神病学第二十三章

新兴抗抑郁药

下述药品对绝大多数患者来讲，已成为在使用TCA类和MAOI类之前的首选药物，其基本理由是所用的这些“新兴抗抑郁药”的副作用与毒性作用与TCA类和MAOI类不同。与TCA类相比，这些药物在治疗的效果、病类及起效的速度方面均无明显的的差异，但它们的作用机制却是不同的。难以解释的是，发现舍曲林和氟伏草胺各自对精神病性抑郁也有疗效。有代表性的药物包括下述几种：

?阿普唑仑（佳静安定，alprazolam，Xanax)属干苯二氮卓类，较高剂量时可有抗抑郁效果；除镇静及有依赖的危险以外几乎无其他副作用，超量服用时也很安全。（属“第二线”抗抑郁药。）

?阿莫沙平（异戊塞平，amoxapine，Asendin）是抗精神病药洛沙平的代谢产物；副作用同于TCA类，主要可用于精神病性抑郁。要注意超量问题。

?布普品（安非他酮，bupropion，Wellbutrin)副作用很少而且超量服用也很安全，可引起失眠和出汗；很可能会引致痉挛发作，因此增量要缓慢，并避免对有此症危险的病例使用。这很可能是新兴药物中更为理想的一种，常常被选择用于在SSRI类治疗中有性快感缺失的病例。达效剂量为?mg/d,分次服用（此药还有缓释型）。

?麦普替林（路滴美，马普替林，maprotiline，Ludbmil)类似于TCA类；超量时心脏毒性作用较轻。

?米他扎品（瑞美隆，mirtazapine，Remeron)是α2-肾上腺素能拮抗剂，具独特药理作用机制；主要副作用为体重增加和镇静；也许还有抗焦虑作用。无药物相互作用问题。

?尼法唑酮（奈法唑銅，nefazodone，Serzone)类似于曲唑酮，但无性功能异常的作用；心脏毒性作用不明显，而且抗胆碱能和组胺能作用轻微；副作用有镇静、眩晕和头疼。此药不能与MAOI类同时使用。

?瑞波西汀（莱柏西汀，reboxetine)在美国还未开姶使用，很快就要进入市场。此药大有前途，其副作用很少[主要是恶心，并也有性快感缺失及性欲减退的体验（1/3的患者）]，是惟一“真正的NE抑制剂。”

?选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI类）这是一组安仝及有效的抗抑郁药，此类药具有同样的副作用[主要是恶心，也还有性快感缺失和性欲减退（1/3的患者）],似若某一种不能耐受时，另一种仍可以较好地使用。

氟西汀（百优解，fluoxetine，Prozac)——镇静（极少数患者可能有日间镇静的体验）和抗胆碱能作用轻微，一般可有胃肠不适、皮疹、性快感抑制、失眠和烦躁不安。对轻-中度抑郁效果较好，并可能优于TCA类。尝试治疗剂量为每天20mg[—次用药——长半衰期(数天）]，尽管某些病例可能需要40mg，但少数隔天用20mg即可显效。作为防复发治疗时可能逊于TCA类。

舍曲林（佐洛复，sertraline,Zoloft)同于氟西汀，安全，副作用轻微——恶心、腹泻、震颤、失眠、嗜眠、口干、射精延时；一次用药，每天50?mg。帕罗西汀(塞乐特，paroxetine,Paxil)同于前药；日剂量20?50mg。氟伏草胺（氟伏沙明，fluvoxamine,Luvox)也是SSRI类，但FDA推荐用于强迫症治疗，而不是抑郁症(然而也还是在用于抑郁症“非典型症状”的治疗）。西酞普兰（citalopram，Celexa)恐怕是最理想的SSRI阻断剂（价格比类似药物略便宜，尚未发现药物之间的相互作用）。

药物联合使用方面有三个问题应引起注意。（1)氟西汀并用任何一种MAOI均可引起危险的5-HT综合征:烦躁不安、震颤和肌震挛、反射亢进、腹泻和出汗，并可能导致精神错乱状态和死亡。应在停服氟西汀后再等侍5周才能开始使用MAOl；或停服2?3周MAOI后才能再使用氟西汀。（2)氟西汀可以升高(有时很突然）TCA类、曲唑酮、麦普替林、卡马西平、苯二氮卓类和（可能）其他药物的血药水平，因此使用中要注意。（3）L-色氨酸并用氟西汀可引起肌挛性反射。最后，早年的观察曾强调指出，氟西汀（可能还有其他SSRI类）可能导致〈或加剧）自杀和/或激惹性冲动；（但）这也可能是“扯在一起的毫不相干的两个问题”。

曲唑酮（氯喊三唑銅，美舒郁，trazodone，Desyrel)——无抗胆碱能和大部分的心脏性副作用；可引起体位性低血压、镇静(但可治疗失眠为主的病例）、胃肠不适、头疼和（少数病例）异常勃起。治疗从低剂量（如50mg)开始，然后可增量至?mgD此药比其他稍差一些吗？因其具有很安全的催眠作用，临床中也常常使用。

万拉法星（博乐欣，venlafaxine，Effexor)——为“5-HT样”具有NE作用的抗抑郁药。此药半衰期较短(少于一天而不是几天），副作用较少（恶心、多觉、眩晕、神经过敏和性欲抑制），使用安全；似乎也是一种有前途的药物。此药的达效剂量为mg左右，分次服用；另外也有缓释型。该药更主要的是用于焦虑性抑郁的治疗，事实上可能是对广泛性焦虑有效。撤药可能会有些问题。

单胺氧化酶抑制剂(MAOI类）

MAOl类是有效的抗抑郁药和抗恐怖药。若没有什么特殊情况发生的话，临床中有时也用此药。

但由于其副作用问题，往往很少会被首选。[除所列的两种药之外，其他“经典”MAOI在几年前就因又有了新的药物（异唑肼，异卡波肼，isocarboxazid，Marplan)而停止投放市场了）]。

使用适应证推荐用于

非典型抑郁症-—MAOI可被选用于“非典型抑郁症”（50%?60%可获改善），即指抑郁患者（女：男=3:1?4:1)并伴有不同程度的倦怠、焦虑症状、拒绝关心、易激惹、情感迟钝和/或食欲增加（常常喜好甜食）、睡眠过度、四肢有“灌铅感”、昼夜节律颠倒(症状傍晚加剧）和轻度的疑病状态。（这是两种类型——焦虑和植物神经性吗？)如TCA或SSRI治疗失败，可尝试MAOI。电休克对这样的病例常常也是无效的。

其他适应证

?难治性的重性抑郁（单相或双相）或情绪恶劣障碍,以及确实不能选用电休克的病例。

?惊恐障碍，伴或无场所恐怖(主要用苯乙肼；治疗开始要缓慢）。

?其他：社交恐怖，创伤后应激障碍，“也许还有”贪食症（但对贪吃者要谨慎使用）。

药理作用机制

MAOI类可以在体内（布血液、血小板、内脏和中枢神经系统)阻断MAO(单胺氧化酶）（和其他酶）；而MAO是NE、DA、5-HT等生物胺和酪氨酸的氧化催化剂，因此MAOI类的治疗作用很可能是与中枢神经系统NE和5-HT的增高有关，该增高则源于MAOI对细胞内儿茶酚胺氧化的阻断能力。

MAO以两种同工酶的形式存在:MAO-A(存在于脑、肝脏、胃肠道和交感神经，主要对5-H丁和NE起作用）和MAO-B(存在于脑、肝脏和血小板，对苯乙胺等起作用）。这两种酶都对多巴胺和酪胺起作用。目前使用中的两种MAOI类（苯乙肼和反苯环丙胺），它们不但作用于这两种酶，而且与酶的结合还是不可逆的，由于这种不可逆的结合，使得血药水平和半衰期的问题就不那么重要了。如果停用MAOI，你还必须等到新的MAO合成（2周），而原先的药物作用才能消失。

在美国还没有使用新的MAOI抗抑郁药，然而RIMA类（可逆的单胺氧化酶抑制剂）正在积极研究之中：吗氯贝胺（moclobemide)被认为是安全及可能有效的。其他特异的MAOI类还有：氯吉兰（dorgyline)(还未使用）不可逆地抑制MAO-A,优降林（帕吉林，pargyline，Eutony1,—种抗高血压药）和司来吉兰（selegiline,用于帕金森病）抑制MAO-B，溴法罗明（brofaromine)(还未使用）以及其他的RIN4A。更安全、特异及有效的MAOI类正在兴起。

药物代谢动力学

MAOI类可迅速被吸收，并通过几个途径代谢（在几小时内）为非活性产物，其中包括乙酰化作用（以苯乙肼为主）。临床中有一些是“快速乙酰化”的病例，他们可能需要增加MAOI的口服剂量。药物的临床效应往往要经1-4周才能出现；而临床疗效似乎必须是血小板中80%?90%的MAO被抑制才会显现出来。

药物副作用

此类药物可有许多副作用，然而却没有TCA类的心脏毒性副作用，但某些专家们相信对老年病例来讲它们之间并无什么区别，因为都有潜在的致命的高血压危象的危险（见下文）。

最常见的副作用有：瞌睡状或兴奋样（短时的活跃）,或失眠（10%以上，常常是眼快动睡眠被抑制）、眩晕、直立性低血压、性功能减退（可能成为长期问题）、尿等待和体重增加(半数的患者，轻度但持久）；也可有口干、便秘和视物模糊，但由于其抗胆碱能作用轻微而非如TCA类会造成临床上的问题。，此类药物还可以导致烦躁不安、易激惹，以及躁狂发作。患者中的5%会有SCOT和SGPT的轻度升高，如出现明显不适或黄疸应做进一步的检查。

少见的潜在的致命性副作用是在摄入酪胺（或其他具升压作用的胺类)后迅速起病的离血压危象（可能导致脑出血和死亡）及高热反应。MAO是在胃肠壁(所摄入的胺类绝大部分在这里被阻挡进入组织）被MAOI所抑制的，于是，食入含有酪胺的食物时可产生全身性交感神经性反应。即将发生危象的最初征兆常

常是在食后20min至1h之内突然出现的严重的枕或颞部头疼[随后或同时伴有大汗、恶心呕吐、心动过速、烦躁不安、发热、颈强直、视物不清（因瞳孔扩大）和血压急骤上升]。

治疗髙血压危象应缓慢地给予酚妥拉明（瑞支亭，Regitine,5mg静注）,必要的情况下，可再每间隔4?6h肌注0.25—0.5mg；—般可在几小时内恢复。服用硝苯陡（利心平，nifedipine，Procardia)有效的患者，当危象的征兆出现时取一粒10mg胶囊，咬破后置于舌下，然后胶囊咽下以尽快缓解症状（可缓解3?6h；需去急症室观察，因为存在再次复发的危险）。

药物相互作用

许多具肾上腺素能或交感神经作用的药物均可引致严重的相互反应。

?高血压危象——可由下列药物引起：安非他明，可卡因，哌醋甲酯，anorecitcs(可刺激肾上腺能神经元的NE释放），儿茶酚胺（肾上腺素、NE)，拟交感神经剂前体（多巴胺、甲基多巴、左旋多巴），和拟交感胺(麻黄碱、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、假麻黄碱、间羟胺——要仔细检查那些非处方的感冒、枯草热和止咳药物的成分）。

?哌替啶（杜冷丁，地美罗，Demerol)——合用十分危险，少数患者会立即发生严重的高血压、高热和大汗，或血压低和昏迷。麻醉药也会有同样的作用。

?中枢神经系统抑制——酒精、强安定药和镇静催眠药均会有潜在的危险。

?由于与抗抑郁药的冲突而发生5-羟色胺综合征——应在停服SSRI、氯米帕明、布普品、尼法唑酮或万拉法星2周后再开始服用MAOI，反之同样原则。若是氟西汀，则应停服5?6周（因其活性代谢产物的半衰期更长）。

治疗原则

?使用苯乙肼治疗开始时口服15mg，日2—3次；然后每周增加15mg,至60?90mg/d；判断无效之前应维持治疗剂量4周。

?要指导患者注意潜在的副作用以及应避免的药物与食物。对患有嗜铬细胞瘤或严重髙血压、肾病、肝病的病例应避免使用MAOI类。

?若维持的是急性期治疗剂量时，服药6个月至1年后，某些患者可能会对其他抗抑郁药和抗恐怖药不再呈现疗效反应。

?在开始其他药物治疗前均要进行1?2周的清洗期；规定的食物限制也应持续2周。

?如果失眠成为主要的问题，应在下午的中段之前服完全部药物。

?反苯环丙胺与安非他明有关，因此也有类似的作用。

?对有冲动性潜在自杀危险的门诊患者不要处方过大剂量的药物。

抗抑郁药的联合应用